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[乳腺疾病]乳腺囊性增生病
[详细内容]
乳腺纤维囊性增生病是一种既非炎症、又非肿瘤的疾病，而是以乳腺纤维组织及上皮增生伴囊肿形成的一种乳腺结构紊乱的疾病，故国外学者称之为纤维囊性乳腺病。
乳腺增生病是最常见的乳房疾病，其发病率占乳腺疾病的首位。有报道认为，在城市妇女中，每20人就有1人可能在绝经前发现此病。乳腺增生病可发生于青春期后任何年龄的女性，但以30～50岁的中青年妇女最为常见。其主要临床特征为乳房肿块和乳房疼痛，一般常于月经前期加重，行经后减轻。由于乳腺增生病重的一小部分以后有发展成为乳腺癌的可能性，所以有人认为乳腺增生病为乳腺癌的“癌前病变”。
该病于1829年首先由Astley Cooper描述，并发现本病后期可以发生癌变，因此一直被认为是一种癌前病变，受到众多学者的普遍关注，为此作了大量的临床研究和追踪观察。现在认为，本病先由腺上皮增生开始，逐渐出现纤维组织增生、纤维囊性增生和纤维腺瘤形成等一系列组织形态方面的病理改变。疾病可以逐步进展，也可以停止于某以阶段而自愈，部分病例可发展为癌肿。
乳腺增生病既非肿瘤，亦非炎症，而是乳腺导管和小叶在结构上的退行性和进行性变化。关于乳腺增生病的命名，由于国内外许多学者根据本病的病变特征及病理变化采用了不同的病名，所以其命名颇为混乱，如慢性纤维囊性乳腺病、乳腺良性上皮增生病、乳腺小叶增生症、乳痛症、乳腺腺病、乳腺结构不良症等等。以上这些病名反映了本病病理变化的不同方面和不同程度，但其基本病理变化均为乳腺上皮细胞数目不正常及非生理性增加，其本质上是一种生理增生与复旧不全造成的乳腺正常结构的紊乱。西方学者多称“纤维囊性乳腺病”；在我国，囊性改变少见，多以腺体增生为主，故多称“乳腺增生症”。世界卫生组织（WHO）统称“良性乳腺结构不良”。为了避免这种命名上的混乱，使本病名称趋于一致，1978年全国肿瘤防治研究办公室将其定名为“乳腺增生病”。
本病为女性乳房疾病中最多见的一种。在30-50岁的人群中其发生率可达15%左右，在乳腺病专科门诊中占50%-70%。高峰年龄在30-45岁，很少在绝经后女性中发生。
乳腺增生病属于中医的“乳癖”范畴。有关本病的描述最早见于《中藏经》，以后历代医家多有论述，对其病因病机、临床表现及治疗均有详尽的阐述。“乳癖”是形容气机不畅，在乳房部出现胀满疼痛，症请时缓时剧，疼痛时轻时重等特点。《疡科心德集》中是这样描述的：“有乳中结核，形如丸卵，不疼痛，不发寒热,皮色不变，其核随喜怒而消长，此名乳癖……。”既描述了肿快的特点，又指出了乳腺增生病与情志变化的关系。关于中医是怎样对乳癖辨证论治的，我们将在后面的问题中介绍。
由于本病恶变的危险性较正常妇女增加2～4倍，临床症状和体征有时与乳癌相混，因此，正确的认识概念与处理措施十分重要。
一、病因：
乳腺增生病的发病原因主要是由于内分泌激素失调所致，这一点已得到了学术界的共识。但是究竟是哪些激素在什么样的环境下发生了怎样的失调，尚无统一而明确的认识。
比较经典的病因学说是，雌激素与孕激素平衡失调,表现为黄体期孕激素分泌减少，雌激素的量相对增多，致使雌激素长期刺激乳腺组织，而缺乏孕激素的节制与保护作用，乳腺导管和小叶在周而复始的月经周期中，增生过渡而复旧不全，从而导致乳腺增生病的发生。近年来，许多学者认为，催乳素升高也是引起乳腺增生病的一个重要因素。此外，有研究表明，激素受体在乳腺增生病的发病过程中也起着重要作用。
那么究竟是何种原因导致的内分泌激素紊乱呢？一般认为，神经、免疫及微量元素等多种因素均可造成机体各种内分泌激素的失衡。乳腺是雌激素、孕激素和催乳素等激素的靶器官。雌激素可使乳腺导管扩张、延伸，促进细胞蛋白质的合成和糖的利用，增强毛细血管的通透性和促进组织内水、钠潴留。孕激素可使已被雌激素即或的腺泡进一步发育成小叶，还能降低毛细血管的通透性和组织内的水钠潴留。催乳素对乳腺上皮的生长和发育同样有促进作用。当提内雌激素水平绝对或相对增加，或孕激素水平相对或绝对减少时，都回造成提内激素内环境的失衡，最终引起乳腺结构的紊乱。目前已证实，黄体生成素可以促进卵巢内卵泡成熟与排卵，继之促发孕激素与催乳素的分泌。两者均可促进乳腺上皮及间质的增生。人生存的外部环境、工作及生活条件、人际关系、各种压力造成的神经精神因素等均可使人体的内环境发生改变，从而影响内分泌系统的功能，进而使某一种或几种激素的分泌出现异常。比如，在长期的紧张焦虑状态下，阿片能张力增高，神经传递介质环境改变，发生雌激素/多巴胺不协调，则导致PRL分泌增加，而可能引起或加重乳腺增生病。也有学者认为口服避孕药可能会诱发纤维囊性增生病，服用黄嘌呤及其他结构相似的药物、吸烟可能加重病情。
中医认为肝肾两经与乳房关系最密切，其次是冲任两脉。肝郁气滞、情志内伤在乳癖的发病过程中有重要影响。平素情志抑郁，气滞不舒，气血周流失度，蕴结于乳房胃络，乳络经脉阻塞不通，不通则痛而引起乳房疼痛；肝气横逆犯胃，脾失健运，痰浊内生，气滞血瘀挟痰结聚为核，循经留聚乳中，故乳中结块。肝肾不足，冲任失调也是引起乳癖的重要原因。肾为五脏之本，肾气化生天癸，天癸激发冲任，冲任下起胞宫，上连乳房，冲任之气血，上行为乳，下行为经。若肾气不足，冲任失调，气血滞，积瘀聚于乳房、胞宫，或乳房疼痛而结块，或月事紊乱失调。
总之，乳腺纤维囊性增生病的病因与发病机理是十分错综复杂的，雌激素的致病作用较为明显，而孕激素和催乳素等的作用，有待于研究者的进一步探索与阐明。
二、病理：
主要为乳腺间质的良性增生，增生可发生于腺管周围并伴有大小不等的囊肿形成；也可发生在腺管内而表现为上皮的乳头样增生，伴乳管囊性扩张。此外，尚有一种小叶实质增生的类型。
乳腺增生病病变组织的大体标本为，病变呈弥漫性或局限性，质地硬韧而致密，色黄白或灰白，无包膜，切面可见有多个大小不等的半透明颗粒；如为囊性增生，则可见到小囊肿，囊壁大都平滑，囊内含有黄绿色或棕色的粘稠液体，有的还有颗粒状物或乳头状物向囊腔内突出。
乳腺增生病在病理上，一方面表现为乳腺导管的囊性扩张，形成大小不等的囊肿；另一方面表现为导管上皮有不同程度的乳头状增生，小叶内和小叶间纤维组织也有不同程度的增生。
由于乳腺增生病的组织形态复杂，所以其组织学分类方法也多种多样。如有学者依乳腺结构在数量和形态上的异常将其分为乳腺组织增生、乳腺腺病（又分为小叶增生期、纤维腺病期及纤维化期）、乳腺囊肿病三大类；也有的学者依乳腺增生的基本组织改变将其分为小叶增生、纤维化、炎性、囊肿、上皮增生、腺病6种类型。也正是由于其组织形态学上的复杂性，所以才造成了本病命名上的混乱性，如小叶增生症、慢性乳腺炎、纤维囊性乳腺病、良性上皮增生症、腺病等。
乳腺增生病按导管上皮增生的形态可将其分为四级：Ⅰ级：不伴有导管上皮增生，此级发生率为70%；Ⅱ级：伴有导管上皮增生，但上皮细胞不呈异型性，其发生率为20%；Ⅲa级：伴有导管上皮增生，上皮细胞呈轻度异型性，发生率为5%；Ⅲb级：伴有导管上皮增生，上皮细胞呈重度异型性，发生率为5%，此级恶变率最高，可能恶变率为75%～100%。
三、临床表现：
突出的表现有乳房胀痛和乳内肿块。
（一）乳房胀痛：常见为单侧或双侧乳房胀痛或触痛。病程为2个月至数年不等，大多数患者具有周期性疼痛的特点，月经前期发生或加重，月经后减轻或消失。必须注意的是，乳痛的周期性虽是本病的典型表现，但缺乏此特征者并不能否定病变的存在。
（二）乳房肿块：常为多发性，单侧或双侧性，以外上象限多见；且大小、质地亦常随月经呈周期性变化，月经前期肿块增大，质地较硬，月经后肿块缩小，质韧而不硬。扪查时可触及肿块呈节结构，大小不一，与周围组织界限不清，多有触痛，与皮肤和深部组织无粘连，可被推动，腋窝淋巴结不肿大。
根据临床表现，可将纤维囊性增生病分为四个不同阶段。
乳痛症：主要表现为青春发育期或青年女性，在经期前有明显的乳房肿胀、疼痛，有时疼痛可延及肩背部，局部常有疼痛及震动是疼痛。经后乳房疼痛及肿胀逐渐自行缓解，并有松弛感。这类患者常伴有痛经、月经失调及经期紧张症。缓解期仅有乳房增厚感，未能扪及结节。本症属生理变化范围。
小叶增生：是乳腺增生中最常见的临床阶段，多见于20-30岁的青年女性。主要表现为经前期乳房胀痛、不适，痛剧时可延及肩背与腋下。乳房局部常可扪及大小不等的结节或片状组织增厚。经后结节缩小，组织柔软，但结节很难完全消退。病变较多分布于乳房的外上象限或成弥散性分布。此期在病理中已出现明显的腺上皮增生表现。
纤维腺瘤或乳头状瘤病：由小叶增生进一步发展而来。临床表现为整个乳腺常有步均匀增厚，个别区域可以扪及边界清晰的小结节或纤维腺瘤，可呈多发性细小的病变，有一定活动度，但无压痛，月经过后，并不消失。此期从病理上看，若以腺上皮及纤维组织增生为主，则可由此衍化为纤维腺瘤：若为导管上皮呈乳头状增生，则可发展为乳头状瘤。多发于腺体边缘，呈多发性者，成为乳头状瘤病，有较高的癌变率。
纤维囊性增生病或硬化性乳腺病：为弥漫性乳腺慢性增生与囊性变的结果。多发生于30岁以上女性。整个乳房坚实、增厚，或呈扁平块状，表面光滑或呈结节状，无压痛。经前、经后无症状与体征的改变，囊肿形成后则表现为乳房内有散在的、多发、大小不等的结节。患者常由于乳房扪及结节而就医，部分患者可以出现浆液性或浆液血性的乳头溢液；少数患者可同时有腋淋巴结肿大，甚至可发生癌变。
此外，尚有病程长、发展缓慢、有时可有乳头溢液等表现。乳房内大小不等的 结节实质上是一些囊状扩张的大、小乳管，乳头溢液即来自这些囊肿，呈黄绿色、棕色或血性，偶为无色浆液性。
四、诊断和鉴别诊断：
结合文献报道，我们制定了本病的诊断标准：（1）临床上有一侧或两侧乳房出现单个或多个肿块，多数伴有周期性乳房疼痛，且多与情绪及月经周期有明显关系，一般月经来潮前一周左右症状加重，行经后肿块及疼痛明显减轻，且连续3个月不能自行缓解。（2）排除生理性乳房疼痛，如经前轻度乳房胀痛、青春期乳痛及仅有乳痛而无肿块的乳痛症。（3）临床体检乳房内可触及单个或多个大小不等的不规则结节，质韧，多位于外上象限，结节与周围组织无粘连，可被推动，常有轻度触痛，腋下淋巴结不大。（4）利用钼靶X线或干板摄影、B超、热象图等辅助检测手段，必要时行肿块针吸细胞学检查及局部活组织病理检查，以排除乳腺癌、乳腺纤维腺瘤等其他良、恶性乳腺疾病。
根据上述标准，诊断本病并不困难。但要注意的是，少数患者（约2～3％）可发生恶变，因此，对可疑患者要注意随访观察，一般每三个月复查一次。对单侧性且病变范围局限者，尤应提高警惕。
鉴别诊断；乳腺增生病患者若临床表现不典型或没有明显的经前乳房胀痛，仅表现为乳房肿块者，特别是单侧单个、质硬的肿块，应与乳腺纤维腺瘤及乳腺癌相鉴别。
（1）乳腺增生病与乳腺纤维腺瘤：两者均可见到乳房肿块，单发或多发，质地韧实。乳腺增生病的乳房肿块大多为双侧多发，肿块大小不一，呈结节状、片块状或颗粒状，质地一般较软，亦可呈硬韧，偶有单侧单发者，但多伴有经前乳房胀痛，触之亦感疼痛，且乳房肿块的大小性状可随月经而发生周期性的变化，发病年龄以中青年为多；乳腺纤维腺瘤的乳房肿块大多为单侧单发，肿块多为圆形或卵圆形，边界清楚，活动度大，质地一般韧实，亦有多发者，但一般无乳房胀痛，或仅有轻度经期乳房不适感，无触痛，乳房肿块的大小性状不因月经周期而发生变化，患者年龄多在30岁以下，以20～25岁最多见。此外，在乳房的钼靶X 线片上，乳腺纤维腺瘤常表现为圆形或卵圆形密度均匀的阴影及其特有的环形透明晕，亦可作为鉴别诊断的一个重要依据。
（2）乳腺增生病与乳腺癌：两者均可见到乳房肿块。但乳腺增生病的乳房肿块质地一般较软，或中等硬度，肿块多为双侧多发，大小不一，可为结节状、片块状或颗粒状，活动，与皮肤及周围组织无粘连，肿块的大小性状常随月经周期及情绪变化而发生变化，且肿块生长缓慢，好发于中青年女性；乳腺癌的乳房肿块质地一般较硬，有的坚硬如石，肿块大多为单侧单发，肿块可呈圆形、卵圆形或不规则形，可长到很大，活动度差，易与皮肤及周围组织发生粘连，肿块与月经周期及情绪变化无关，可在短时间内迅速增大，好发于中老年女性。
对于纤维囊性增生病癌变者，早期诊断常较困难，需采取以下辅助诊断：
乳腺钼靶摄片：增生的乳腺组织表现为毛玻璃状或棉絮状阴影，边界不清，密度增加，但无毛刺现象。较大的囊肿形成时，偶尔可见圆形透亮区或出现“晕环征”。钼靶摄片的目的在于鉴别良、恶性肿瘤，发现有钙化灶，特别时簇状分布的微小钙化，常是乳腺癌的早期征象。
B型超声检查：增生的乳腺呈不均匀低回声区，囊肿部分则为无回声区，常无超声衰减表现，可通过B超发现纤维腺瘤形成及排除乳腺癌。
细针穿刺细胞学检查：若在X线或B超引导下进行细针穿刺吸取细胞作检查，能提高其诊断准确率，且可反复进行，快速而无并发症。细针穿刺细胞学检查甚少出现假阴性与假阳性，可以早期发现不典型增生或癌变的存在。
红外线扫描：对于鉴别乳房内肿块的良、恶性有一定价值，但并非为特异性的检查方法。
热象图：可用于筛选有无癌变，但对病灶小，部位深或隐匿者，其特异性与敏感性均差。
CT检查：对可疑的病例可能有帮助，因需要使用造影剂，加上费用昂贵，故不宜作大规模筛选与随访用。
生物标记物组织蛋白酶测定：当肉眼可见乳房局部膨隆或可扪及较大囊肿时，经X线与B超定位后抽区囊内液体作组织蛋白酶测定，可以预测其是否有高度癌变的危险性。
DNA测定：病变组织细胞核内的DNA定量测定，对预测细胞是否有早期癌变很有价值。当细胞核内DNA含量增加，多倍体数量增多，常提示有癌变。细胞异形越明显，核内DNA含量及多倍体量均越多。
活组织病理检查：对病史长、年龄大、病灶局限、质地坚、表面不光滑者可行切除或切取活组织检查，以明确诊断和病期及分型。它可以发现早期的异常增生、异形性改变及已有癌变。最终诊断需以组织病理检查结果为准。
五、治疗：
常用的治疗方法有：
生活调理：合理改善饮食结构，减少脂肪类的摄入，戒烟及不食含有黄嘌呤的食物与药物，选用合理的胸罩及合适的节育方法，培养乐观豁达的性格以及和谐的性生活，均有利于调节全身及乳房的健康状态，预防或减少本病的发生。
维生素类药物治疗：其作用机理尚不十分明显，但确有许多病例在接受大剂量维生素A、B6和E后，在主观和客观上都有改善。用药方法：维生素B6100mg，每日3次口服；维生素E50mg，每日3次，口服；两者联合应用，持续3-6个月。用药后常可发现乳房疼痛减轻，结节缩小，乳房松弛。服用维生素A也常有较好的效果。
利尿药与镇静剂：在经前紧张症合并严重的乳房症状者中，常可发现其体内雌二醇水平过高，以致体内水钠潴留。若服用小剂量的利尿剂与镇静剂，促进水钠排出，可使症状和体征改善。
碘剂：有学者应用碘剂治疗，常得到良好的反应，原理尚不明确。常用5%-10%的碘化钾，5ml每日3次，口服。若于经前症状最明显时使用，效果最明显。
激素：针对乳腺纤维囊性增生病的病因多系体内雌激素相对或绝对升高，孕激素相对或绝对减少，或因两者的比例失调，故学者常通过外源性激素，试图达到两者重新协调的目的。虽然这种设想有些道理，但由于乳腺纤维囊性增生病的发病机理还未完全阐明，外源性激素的应用很难得到理想的效果。激素在治疗过程中确能暂时减轻症状，但长期使用必将造成体内激素之间新的失衡。有人报道，在应用激素治疗后，原先存在的小腺瘤或小囊肿反而增大。联合应用雌激素与孕激素可使乳腺组织密度呈弥漫性增加。绝经期前后的女性，更不宜使用雌激素类药物。应用激素类药物应严格掌握使用指征，且不宜长期使用，以避免副作用的产生。
常用激素类药物：黄体酮5mg，每日口服2次，于经前10天起连服7-10天。该药在乳腺组织内可以争夺雌激素受体，具有对抗雌激素的作用和阻止乳腺组织的水钠潴留，且具有预防癌变的作用。
甲基睾丸素5mg，每日口服3次，于经前10天起，连服7-10天。它也使雌激素的拮抗剂，长期使用可出现男性化的特征。
丹那唑100mg，每日口服3次，（有时可加到600mg/日）。本药为抗性腺激素药物，可以阻断雌激素的合成。治疗时常需连续使用3-6个月。上海华山医院乳房专科门诊在应用中发现，90%-95%的病人症状及体征得到改善，65%-70%症状消失；约半数病例乳房结节缩小或消失。长期使用可能出现月经减少、闭经或轻度男性化体征，停药后上述症状可逐渐消失。
三苯氧胺5mg，每日2次，连服3-6个月。此药为人工合成的抗雌激素药物，也有相当明显的效果。
六、乳腺增生的手术治疗
尽管乳腺增生病是乳腺的良性增生性病变，一般主张保守治疗，但是如前所述，由于其与乳腺癌关系密切，临床有一定的恶变率，所以当乳腺增生病有以下一些情况时，建议患者到专科医生处接受手术治疗。（1）乳腺增生病变局限在单侧乳房的某一象限，特别是在乳房的外上象限；肿块体积较大、质地较硬，经保守治疗效果不明显者。（2）年龄在35岁以上，具有母系乳癌家族史，且乳房肿块呈结节状，经各种治疗未见明显缩小者。（3）原有的增生性乳房肿块在短时间内迅速增大者。（4）原有的乳腺增生病在观察、治疗过程中，近期症状体征有所加重，钼靶X线摄片等影像学检查及针吸细胞学检查结果与前次检查相比，病变有进展，提示有恶变可能者。（5）绝经后的老年妇女新近出现的“乳腺增生”，如乳房疼痛，腺体增厚等。（6）乳腺增生病患者经针吸细胞学检查或活检证实，乳腺上皮细胞增生活跃，甚至开始有异型性改变者，应做增生肿块切除术或乳腺单纯切除术，必要时进行术中冰冻切片病理检查。
原则上来讲，在对乳腺增生病患者的治疗过程中，应密切观察患者的病情变化，即使病情有明显改善，可以停止服药了，亦应嘱咐患者进行3～6个月左右的随诊或复查，此后，可每半年到一年复查一次，发现有变化时可予及时手术治疗。只有这样，才能保证对其中那些可能发生恶变的人群进行监控。
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